La calavera de cristal es de origen extraterrestre, en total son 13, pero una de ellas fue escondida por un conquistador español que consiguió llegar a donde estaban guardadas. Cada una de las calaveras ha de estar sobre su cuerpo para que todo vuelva a la normalidad. Un antiguo amigo de Indy y de Marion es el que mas conoce la leyenda de las calaveras de cristal, pero desaparecio hace muchos años.
Mutt Williams es hijo de Indiana Jones, pero ninguno lo sabe. Solo Marion tiene ese dato. Indy y Marion estuvieron a punto de casarse (suponemos que tras en busca del arca perdida), pero una semana antes, desaparecio dejandola plantada en el altar, estando embarazada, pero en ese momento ninguno de los dos lo sabia.
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Indiana Jones conoce un muchacho, su nombre es Mutt Williams. Quien le ayuda a escapar de los Rusos que le han encontrado tras escaparse del hangar, organizando una pelea entre pandilleros y estudiantes de la universidad. Una vez lo consiguen, Indy se entera de que Mutt es hijo de Marion. Marion ha sido capturada por Spalko y Mutt le pide a Indy que le ayude. Marion le habia hablado de el en varias ocasiones, y por eso acude a Indy. 
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Irina Spalko ordena abrir el maletero de uno de los coches, de el sale Indiana Jones. también sacan a McHale (Mac). Están buscando algo que solo Indiana Jones puede encontrar, no se trata del Arca de la Alianza sino de la caja que contiene los restos de los alienígenas de Roswell, que Indiana Jones encontró cuando se estrelló su nave y entrego a los Estados Unidos.
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Indiana Jones y el Reino de la Calavera de Cristal empieza en 1957 en el desierto de Nevada. Un convoy militar Estadounidense se acerca a una base, los soldados de la entrada a la base son eliminados a tiros, ya que los que viajan en el convoy son soldados rusos disfrazados sobre los que manda Irina Spalko.